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股票配资吧在HER2阴性肿瘤标本患者中

成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）是一种在胃及胃食管交界肿瘤（GC/GEJC）中表达的新型蛋白质生物标志物。III期试验正在评估靶向FGFR2b疗法的有效性和安全性。然而，FGFR2b表达肿瘤的特征以及FGFR2b表达与胃癌中当前可干预生物标志物的共存情况仍不明确。研究者对启动GC/GEJC系统治疗的患者进行了单机构回顾性队列研究，以评估FGFR2b阳性肿瘤的特征、接受的一线（1L）治疗以及与选定可干预生物标志物（HER2、错配修复、PD-L1、CLDN18.2）的共存情况。当检测到任何（>0%）肿瘤细胞表现出中度（2+）或强（3+）膜染色时，样本被视为FGFR2b阳性（“任何2+/3+”）。其他生物标志物根据当前临床指南进行评估。使用Kaplan-Meier和Cox比例回归模型估计FGFR2b分层的真实世界总生存期（OS）。

在确定的547例GC/GEJC患者中，492例（89.9%）符合纳入/排除标准，具有可评估的FGFR2b染色且临床数据完整。在整个患者队列中，FGFR2b任何2+/3+的估计发生率为15.4%[95%CI 12.4%-19.0%]，在研究开始后1.5年内收集样本的患者中为29.8%（95%CI 22.0%-38.7%）。在PD-L1（28.8 pharmDx 试剂盒）阈值为综合阳性评分（CPS）≥5时，大多数（53.9%；95% CI 42.1%-65.5%）FGFR2b任何2+/3+肿瘤标本对其他评估的生物标志物呈阴性。在仅接受一线化疗的HER2阴性患者中，FGFR2b任何2+/3+和FGFR2b 0/1+的中位OS分别为11.5个月（95% CI 10.0-16.3个月）和15.3个月（95% CI 13.0-16.8个月）。FGFR2b过表达水平与OS之间无关联[调整后风险比（HR）1.14，95% CI 0.84-1.55]。

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本研究显示，FGFR2b过表达与当前可干预生物标志物的重叠有限，表明FGFR2b是一种新型生物标志物，可识别出可能从FGFR2b靶向治疗中获益最多的独特GC/GEJC患者群体。

在研究开始后1.5年内收集的样本中，FGFR2b蛋白表达强度为2+/3+的发生率为30%； 53.9%（95% CI 42.1%-65.5%）表达FGFR2b任何2+/3+的样本对当前可干预生物标志物呈阴性； FGFR2b任何2+/3+的中位OS为11.5（95% CI 10.0-16.3）个月，而FGFR2b 0/1+为15.3（95% CI 13.0-16.8）个月。

研究背景

胃癌（GC）是全球发病率和死亡率均排名第五的常见癌症。对于不可切除或复发性GC或胃食管交界癌（GEJC），首选的一线（1L）基础化疗通常涉及氟嘧啶和铂类药物的双药联合。在HER2阴性的病例中，包括抗PD-1药物如纳武利尤单抗或帕博利珠单抗，特别是对于表达PD-L1蛋白或具有微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤的患者。对于HER2阳性病例，标准治疗是化疗加曲妥珠单抗，对于HER2和PD-L1阳性的患者则包括帕博利珠单抗。最近，佐妥昔单抗（zolbetuximab），一种靶向紧密连接蛋白18亚型2（CLDN18.2）的单克隆抗体，与化疗联合使用，在IHC显示≥75%肿瘤细胞具有中度（2+）或强（3+）膜染色的患者中显示出OS的改善，目前已在包括日本在内的许多国家获得批准。尽管治疗取得了这些进展，但不可切除GC/GEJC腺癌的预后仍然很差，晚期患者的5年相对生存率仅为10%，需要进一步的治疗策略来改善结局。

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在组织形成、血管生成和细胞增殖中至关重要，在一小部分GC患者中表现出基因扩增。FGFR2蛋白过表达，特别是FGFR2b剪接变体，也在GC肿瘤组织中被报道。FGFR2b蛋白过表达的发生率差异很大，据报道在2.7%-38%的患者中。

贝玛妥珠单抗（Bemarituzumab），一种靶向FGFR2b的重组人源化IgG1单克隆抗体，已显示出通过抑制配体诱导的FGFR2b信号传导以及增强抗体依赖性细胞毒性的潜力。它在具有FGFR2扩增或FGFR2b过表达的化疗难治性GC病例中表现出单药活性。随机II期FIGHT研究的令人鼓舞的结果表明，与安慰剂加化疗相比，贝玛妥珠单抗加化疗在无进展生存期[中位9.5 vs 7.4个月；HR 0.72]和OS（中位19.2 vs 13.5个月；HR 0.77）方面有临床意义的改善。基于这些发现，正在进行的III期试验（NCT05052801，NCT05111626）旨在进一步评估单纯化疗或纳武利尤单抗联合贝玛妥珠单抗在晚期GC/GEJC中的有效性和安全性。

然而，FGFR2b表达肿瘤的临床病理特征以及FGFR2b蛋白表达与GC中当前可干预生物标志物（包括HER2、MMR、PD-L1和CLDN18.2）的共存情况仍不明确。因此，本研究旨在提供晚期GC/GEJC患者中FGFR2b表达的全面临床和分子特征，解决当前知识中的这一空白。

研究结果

FGFR2b发生率及生物标志物共表达情况：

2017年4月至2022年10月期间，共有547例接受系统性抗癌治疗的GC/GEJC患者纳入研究。这些患者的原发肿瘤标本通过手术切除（n=25）或活检（n=522）获取。全队列包括492例（89.9%）符合纳入/排除标准、具有可评估FGFR2b样本且临床数据完整的患者。其中，15.4%（76/492；95%CI 12.4%-19.0%）的患者存在FGFR2b任何2+/3+过表达，4.1%（20/492；95%CI 2.5%-6.2%）的患者存在FGFR2b≥10% 2+/3+过表达。在FGFR2b任何2+/3+的肿瘤样本中，26.3%（20/76；95%CI 16.9%-37.7%）为FGFR2b≥10% 2+/3+。

图1

除标本收集时间和收集方法外，FGFR2b任何2+/3+组与FGFR2b蛋白膜染色强度低于2+/3+（即1+染色或无FGFR2b膜染色，“FGFR2b 0/1+”）组的患者或肿瘤特征无差异（表1）。亚组1（转移性或不可切除GC/GEJC且标本在研究启动后1.5年内收集的患者）中FGFR2b任何2+/3+表达的估计发生率为29.8%（37/124；95%CI 22.0%-38.7%），而亚组2（标本在研究启动后>1.5年收集的患者）为10.4%（38/365；95%CI 7.6%-14.2%）。当以FGFR2b≥10% 2+/3+的替代阈值分层时，这些趋势相似[亚组1为11.3%（14/124；95%CI 6.3%-18.2%），亚组2为1.6%（6/365；95%CI 0.6%-3.5%）]。在HER2阴性肿瘤标本患者中，亚组1中FGFR2b任何2+/3+的估计发生率为33.0%（n=33/100；95%CI 23.9%-43.1%），亚组2为11.8%（38/321；95%CI 8.5%-15.9%）。当以FGFR2b≥10% 2+/3+的替代阈值分层时，这些趋势相似[14.0%（14/100；95%CI 7.9%-22.4%） vs 1.9%（6/315；95%CI 0.7%-4.1%）]。PD-L1和CLDN18.2也观察到这一趋势，亚组1和亚组2中PD-L1 CPS≥5的估计发生率分别为33.1%（41/124）和13.2%（48/365），CLDN18.2阳性的估计发生率分别为33.9%（42/124）和17.5%（64/365）。

表1

全队列中FGFR2b任何2+/3+患者中可干预生物标志物的估计发生率为：HER2阳性6.6%（5/76），dMMR 1.3%（1/76），CPS≥1 61.8%（47/76），PD-L1 CPS≥5 11.8%（9/76），CPS≥10 7.9%（6/76），CLDN18.2阳性25.0%（19/76）（表1）。在这些FGFR2b任何2+/3+表达的肿瘤标本中，53.9%（41/76；95%CI 42.1%-65.5%）在PD-L1阈值为CPS≥5时对评估的可干预生物标志物呈阴性（表2）。从队列中移除复发病例后结果相似。对于CPS≥1和CPS≥10的阈值，21.1%（16/76；95%CI 12.5%-31.9%）和56.6%（43/76；95%CI 44.7%至67.9%）的肿瘤对评估的可干预生物标志物呈阴性。亚组1中FGFR2b任何2+/3+患者中可干预生物标志物的估计发生率为：HER2阳性10.8%（4/37），dMMR 0%（0/37），CPS≥1 62.2%（23/37），PD-L1 CPS≥5 13.5%（5/37），CPS≥10 10.8%（4/37），CLDN18.2阳性35.1%（13/37）（表1）。在亚组1中这些FGFR2b任何2+/3+表达的肿瘤标本中，43.2%（16/37；95%CI 27.1%至60.5%）在PD-L1阈值为CPS≥5时对评估的可干预生物标志物呈阴性（表2）。对于CPS≥1和CPS≥10的阈值，18.9%（7/37；95%CI 8.0%-35.2%）和45.9%（17/37；95%CI 29.5%-63.1%）的肿瘤对评估的可干预生物标志物呈阴性。

表2

全队列中FGFR2b≥10% 2+/3+患者中可干预生物标志物的估计发生率为：HER2阳性0%（0/20），dMMR 0%（0/20），CPS≥1 55.0%（11/20），PD-L1 CPS≥5 10.0%（2/20），CPS≥10 10.0%（2/20），CLDN18.2阳性45.0%（9/20）。在这些FGFR2b≥10% 2+/3+表达的肿瘤样本中，50.0%（10/20；95%CI 27.2%-72.8%）在PD-L1阈值为CPS≥5时对评估的可干预生物标志物呈阴性（表2；图2A）。从队列中移除复发病例后结果相似。对于CPS≥1和CPS≥10的阈值，35.0%（7/20；95%CI 15.4%-59.2%）和50.0%（10/20；95%CI 27.2%-72.8%）的肿瘤对评估的可干预生物标志物呈阴性。亚组1中FGFR2b≥10% 2+/3+患者中可干预生物标志物的估计发生率为：HER2阳性0%（0/14），dMMR 0%（0/14），CPS≥1 57.1%（8/14），PD-L1 CPS≥5 14.3%（2/14），CPS≥10 14.3%（2/14），CLDN18.2阳性42.9%（6/14）。在亚组1中这些FGFR2b≥10% 2+/3+表达的肿瘤样本中，50.0%（7/14；95%CI 23.0%-77.0%）在PD-L1阈值为CPS≥5时对评估的可干预生物标志物呈阴性（表2；图2B）。对于CPS≥1和CPS≥10的阈值，35.7%（5/14；95%CI 12.8%-64.9%）和50.0%（7/14；95%CI 23.0%-77.0%）的肿瘤对评估的可干预生物标志物呈阴性。

图2

按FGFR2b表达的临床结局：

全队列中的大多数患者（382/492）仅接受一线化疗（氟嘧啶联合或不联合铂类药物）。HER2阴性且一线仅接受化疗的患者（n=371）中位随访时间为13.0个月，其中FGFR2b任何2+/3+（n=65）和FGFR2b 0/1+（n=306）患者的中位OS分别为11.5个月（95%CI 10.0-16.3个月）和15.3个月（95%CI 13.0-16.8个月）（图3A）。使用替代阈值时，FGFR2b≥10% 2+/3+（n=17）和FGFR2b<10% 2+/3+或0/1+（n=354）患者的中位OS分别为11.5个月（95%CI 5.9-18.4个月）和14.8个月（95%CI 12.6-16.5个月）。由于样本量小，未对39例（n=4 FGFR2b任何2+/3+，n=35 FGFR2b 0/1+）HER2阴性且一线接受化疗加免疫治疗的患者估计OS。

图3

在亚组1中，HER2阴性且一线仅接受化疗的患者（n=86）中位随访时间为11.4个月，其中FGFR2b任何2+/3+（n=31）和FGFR2b 0/1+（n=55）患者的中位OS分别为11.3个月（95%CI 9.7-13.2个月）和13.1个月（95%CI 8.0-15.3个月）（图3B）。使用替代阈值时，FGFR2b≥10% 2+/3+（n=12）和FGFR2b<10% 2+/3+或0/1+（n=74）患者的中位OS分别为11.5个月（95%CI 4.1-14.4个月）和11.7个月（95%CI 8.9-14.2个月）。

多变量回归模型中未发现FGFR2b过表达水平与OS之间存在关联（调整后HR 1.14；95%CI 0.84-1.55）。移除复发病例、以FGFR2b≥10% 2+/3+的替代阈值分层以及单独评估亚组1时，回归结果相似。

讨论

研究者通过FGFR2b过表达状态评估了不可切除、转移性或复发性GC/GEJC患者的临床病理特征和临床结局，其中FGFR2b阳性定义为任何呈现2+（中度）或3+（强）染色强度的FGFR2b膜蛋白表达。本研究中FGFR2b生物标志物在任何2+/3+染色强度下的发生率与FIGHT II期临床试验（NCT03694522）相似，两项研究均报告在研究启动时近期获取的组织样本中（分别为1.5年内和6个月内）发生率约为30%，但略低于FORTITUDE-101（NCT05052801）预筛查中的报道。许多表达FGFR2b任何2+/3+染色强度的患者对当前评估的可干预生物标志物呈阴性，且可干预生物标志物之间的二元重叠极少。FGFR2b任何2+/3+表达肿瘤患者与FGFR2b 0/1+膜染色强度患者的OS无统计学差异。

先前研究报道FGFR2b过表达与组织学弥漫型和高N分期相关，但在本队列中，FGFR2b状态与组织学类型或淋巴结转移无差异。然而，本研究确实观察到组织收集年份与阳性率的差异。其报告的他生物标志物如HER2和PD-L1也有类似观察。在该队列中，研究启动后1.5年内收集的样本显示CLDN18.2和PD-L1的生物标志物阳性率与既往报道相似，而研究启动前>1.5年收集的标本阳性率较低。这种现象及生物标志物测量的其他变异性可能由多种因素导致，例如随时间推移的抗原性丧失、肿瘤内生物标志物异质性，或本研究未测量的其他分析前因素（如组织处理程序）。需要注意的是，这并非同一组织标本随时间重复检测的研究，因此无法确定生物标志物检测水平是否随时间变化或该现象何时开始。但这些结果表明，包括FGFR2b和CLDN18在内的生物标志物的可靠评估需要使用2-3年内收集的组织标本，因为较旧的样本可能影响生物标志物检测。这也与当前正在进行的临床研究一致，这些研究要求在入组前不超过6个月获取新鲜肿瘤标本或存档组织用于中心FGFR2b评估。

重要的是，仅有少数呈现FGFR2b蛋白2+或3+膜染色强度的肿瘤同时表达当前可干预生物标志物。这种重叠的缺乏为将FGFR2b与其他可干预生物标志物纳入panel检测提供了机会，从而为晚期GC/GEJC患者提供最佳治疗选择信息。此外，生物标志物重叠的缺乏表明，有效的FGFR2b靶向治疗可能对不符合当前可用分子靶向治疗条件的患者有益。

研究者观察到FGFR2b表达与OS无统计学差异。先前研究报道FGFR2b表达与弥漫型组织学和更差预后相关。尽管在本分析中，弥漫型组织学与更差的进展相关（调整后HR 1.43，95% CI 1.14-1.79），但FGFR2b表达无此关联（HR 1.14，95% CI 0.84-1.55）。在分析研究启动后1.5年内收集组织的患者时，这两项估计值均被削弱且CI更宽。

本研究存在一些值得注意的局限性。首先，研究数据来自单机构回顾性分析，样本量有限。其次，队列排除了在一线治疗中通过主动临床试验接受研究药物的患者，但未排除在后续治疗线中接受研究药物的患者，这可能限制OS结果的普遍性。第三，研究者观察到标本收集时间与FGFR2b任何2+/3+、PD-L1 CPS≥5和CLDN18.2阳性的估计发生率呈负相关。尽管如此，研究启动后1.5年内收集的肿瘤标本的发生率估计值与既往发表的结果相当，包括FIGHT II期临床试验中报道的FGFR2b任何2+/3+，该试验中肿瘤组织收集窗口限制在入组前6个月内。最后，本研究仅纳入启动治疗的患者。如果FGFR2b是疾病进展更快和健康状况恶化的预后指标，一些FGFR2b表达患者可能因健康状况不足以启动系统治疗而未被纳入研究。

总体而言，这是首项使用与两项正在进行的FGFR2b靶向III期临床试验（NCT05052801和NCT05111626）相似的方法和定义，全面表征FGFR2b表达的晚期GC/GEJC日本患者临床病理特征（包括与可干预生物标志物的重叠）的研究。FGFR2b是一种新型生物标志物，可识别可能从靶向FGFR2b治疗中获益最多的独特GC/GEJC患者群体。本研究发现，约一半FGFR2b任何2+/3+染色强度表达的患者不符合当前批准的靶向治疗条件。这为晚期GC/GEJC中FGFR2b表达患者的未来有效治疗选择提供了机会。

我司基于免疫组化（IHC）平台的“FGFR2b蛋白表达”检测项目，可指导胃及胃食管交界肿瘤患者贝玛妥珠单抗等靶向FGFR2b治疗，样本要求5张防脱白片，报告周期为5个自然日。

参考文献：

Sato S, Rhodes SL, Aoki Y, et al. Clinical characterization of FGFR2b expression in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. ESMO Open. Published online June 12, 2025. doi:10.1016/j.esmoop.2025.105322

发布于：江苏省

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