伯胺的单甲基化
正如前面几期推文所言，伯胺与亲电试剂，如RX反应时，很难停在单烷基化产物上。伯胺的单甲基化反应亦是如此，得到的往往是混合物：
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今天推荐的这篇文章，在一种非常简便的条件实现伯胺的单甲基化。即以CH3OTf作为甲基化试剂，只需在六氟异丙醇（HFIP，CAS：920-66-1）中进行反应即可高选择性地实现这个目的。
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HFIP的作用
HFIP通过氢键供体能力（H-bond donation ability，HBD）被广泛用于底物和试剂的活化。图片
相反，对于氢键受体型的亲核试剂，如仲胺和叔胺，六氟异丙醇会导致其失活，产生稳定的氢键加合物，甚至是晶体。但是，这种氢键作用对于伯胺却不明显。
基于上述观点，文章认为，在HFIP中进行甲基化反应时，原料伯胺1和MeX之间的反应应该不会受到阻碍，但是生成的仲胺产物，即单甲基产物2的亲核性将会被削弱，从而减少过甲基化产物。
即这种方法的关键在于HFIP的独特作用，通过氢键作用选择性地使仲胺和叔胺失活，从而来避免过度甲基化。
反应条件筛选
以苄胺的甲基化为模型，筛选结果详见下表。从这些初步实验可以得出以下结论：
(1)与普通溶剂相反，HFIP允许苄胺和亲电甲基源之间的反应提供单甲基化产物作为主要产品（84%选择性，68%收率）。(2)该条件下，MeOTf和Me2SO4是最有效的试剂。(3)反应不需要额外的碱。
正如上面分析的，HFIP在选择性单甲基化中的重要作用可以归因于其氢键供体能力，降低了形成的N-甲基苄胺的亲核性。
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底物拓展
注意：下图右侧数据是选择性，不是收率。
苄胺类底物
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芳胺类底物
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脂肪胺底物
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应用示例
2021年的一篇JOC（https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00996）曾利用上述方法实现了芳胺的单甲基化，收率68%~83%。图片
General Procedure 1: Synthesis of N-Methylated Anilines (11–14)To a solution of HFIP (hexafluoroisopropanol) (10 equiv) and aniline (1 equiv) was added methyl trifluoromethanesulfonate (MeOTf) (1.5 equiv). The mixture was stirred for 1 h at room temperature and then quenched by a solution of 2 N HCl. Volatiles were evaporated in vacuo. The resulting mixture was neutralized with a saturated aqueous solution of NaHCO3 and extracted with CH2Cl2 (3 × 30 mL). The organic phases were dried over MgSO4, filtered, and the solvent was removed in vacuo. The crude product was further purified by column chromatography.
简评
该方法的优点很明显，简便！但遗憾的是，HFIP仅是削弱仲胺的亲核性，虽在一定程度上抑制了过度甲基化，却不能完全避免。但仍不失为一种颇具参考价值的备选方案，尤其是对于脂肪胺。
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参考文献：Chem. Commun., 2014,50, 1836-1838https://doi.org/10.1039/C3CC48997C 本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。富豪配资-富豪配资官网-股票配资怎么开户-在线配资公司提示：文章来自网络，不代表本站观点。
